Marta è seduta sul letto della sua stanza.
Guarda fuori dalla finestra.
C’è il sole, i bambini giocano e i genitori parlano tra di loro.
Delle persone sono appena state nella sua stanza. Alcuni la chiamavano “mamma”, altri “zia”, ma Marta non li conosceva.
È stanca e confusa.
Fuori i bambini si divertono. Marta cerca di ricordare come era essere bambini, ma non ci riesce.
Marta non ricorda niente.
La malattia di Alzheimer è la patologia neurodegenerativa più nota e maggiormente diffusa. È caratterizza da un processo progressivo di morte neuronale che compromette irreversibilmente la memoria e la capacità di pensiero e, di conseguenza, la capacità di compiere semplici gesti quotidiani. Tale patologia tipicamente progredisce nell’arco di decenni, passando da una fase preclinica, asintomatica, a una di lieve deterioramento cognitivo, in cui si manifestano sintomi moderati legati al deficit mnemonico; infine, viene diagnostica la demenza che caratterizza l’Alzheimer.
La sua prevalenza in Europa è stimata al 5% circa nella popolazione over 65, con maggiore diffusione nella popolazione femminile rispetto a quella maschile. Il rischio cresce marcatamente con l’età (circa 1–2% tra i 65–69 anni, fino al 30–40% negli over 85). Tuttavia, un recente rapporto pubblicato su Lancet ha riportato che, entro il 2050, i casi di demenza correlati all’Alzheimer raddoppieranno in Europa e triplicheranno in tutto il mondo, evidenziando l’urgente necessità di sviluppare strategie efficaci per contrastarne l’inesorabile progressione. Ciononostante ad oggi non è stata identificata una cura definitiva in grado di arrestare la progressione della patologia, sebbene siano in uso trattamenti in grado di alleviare i sintomi. La principale difficoltà legata allo sviluppo di contromisure definitive risiede nella patogenesi della malattia, in quanto le cause molecolari che determinano la morte neuronale si innescano molto tempo prima della comparsa dei primi sintomi. Questo implica che al momento della diagnosi clinica dell’Alzheimer, una parte dei neuroni che regolano il circuito della memoria entorinale–ippocampale, sono già stati irreversibilmente danneggiati.
Dal momento che la gestione dei pazienti con Alzheimer diventa sempre più complicata con l’avanzare della patologia, molti sforzi della ricerca sono rivolti allo sviluppo di contromisure per prevenire la progressione della malattia nella fase preclinica piuttosto che a curare la patologia dopo la diagnosi di demenza. Tuttavia, la maggior parte dei casi di Alzheimer sono isolati , ad esordio tardivo e di difficile identificazione, mentre solamente il 10% di pazienti è caratterizzato da una componente familiare, con esordio precoce e con progressione molto rapida. Pertanto, sebbene vi sia un accordo comune riguardo i comportamenti da adottare per contrastare la progressione dell’Alzheimer, come la pratica regolare dell’esercizio fisico, lo sviluppo di terapie innovative in grado di arrestare la progressione della patologia deve rappresentare un imperativo per la ricerca scientifica in questo campo. A tal riguardo, la piena e completa comprensione dei meccanismi molecolari sottostanti la patogenesi dell’Alzheimer rappresenta un passaggio fondamentale per il raggiungimento di un punto di svolta nel trattamento di tale patologia.
Il primo grande passo della ricerca scientifica sull’Alzheimer è stato compiuto con la consapevolezza che molte proteine del nostro corpo sono in grado di andare incontro, in condizioni cellulari sfavorevoli, a un processo di misfolding perdendo la loro tipica conformazione tridimensionale. Il misfolding (ripiegamento errato) proteico è un processo biologico in cui le proteine non raggiungono la loro forma tridimensionale nativa corretta, portando alla formazione di aggregati tossici che danneggiano le cellule e sono alla base di diverse malattie, dette malattie da misfolding. Questo comportamento, descritto nel noto rapporto di Schnabel The Dark Side of the Protein, ha svelato le basi molecolari di numerose malattie neurodegenerative, in quanto in tali disordini alcune proteine subiscono il misfolding ed espongono sequenze di aminoacidi particolari (idrofobici) , le quali tendono ad aggregarsi e unirsi per minimizzare l’esposizione all’ambiente acquoso cellulare. Il processo di aggregazione interessa inizialmente poche porzioni (monomeri) ma, in una seconda fase di tale processo, gli aggregati proteici assumono caratteristiche fibrillari e, infine, si depositano come grosse placche insolubili. La capacità di tali proteine di formare aggregati fibrillari con caratteristiche di colorazione simili a quelle dell’amido gli ha conferito il titolo di “amiloidi”, coniato da Virchow a metà del XIX secolo.
In altre parole, le proteine amiloidi, in seguito a un evento di misfolding, tendono ad aggregarsi nel primo step con la formazione di oligomeri prefibrillari più piccoli e a basso peso molecolare e, negli step successivi, con la formazione di fibrille e placche amiloidi che vengono comunemente rinvenute nei cervelli post-mortem di pazienti con patologia amiloide. Attualmente, la comunità scientifica concorda sul maggior potere neurotossico degli oligomeri prefibrillari di basso peso molecolare in quanto, grazie alle dimensioni ridotte, riescono ad insinuarsi tra i componenti (fosfolipidi) che formano l’involucro esterno o membrana cellulare delle cellule neuronali promuovendo la formazione di un “poro” che determina l’alterazione dei flussi di elettroni attraverso la membrana e compromettendone quindi la funzione .
Ad oggi, sono state identificate numerose proteine responsabili delle malattie neurodegenerative, come l’α-synucleina per il morbo di Parkinson o l’Huntingtina per la malattia di Huntington. Relativamente alla malattia di Alzheimer, la proteina inizialmente riconosciuta come responsabile della morte neuronale è nota come β-Amiloide (Aβ). Tale proteina si forma a partire dalla proteina precursore dell’amiloide (APP) che, in condizioni fisiologiche, subisce tagli enzimatici da parte dell’α-secretasi e della γ-secretasi, con formazione di peptidi non amiloidi; tuttavia, in condizioni patologiche amilodogeniche, l’APP viene clivata dapprima dalla β-secretasi (BACE) e poi dalla γ-secretasi, con formazione del peptide Aβ neurotossico. Quindi, nel cervello dei pazienti con Alzheimer, molti anni prima della comparsa dei sintomi cognitivi, la Aβ inizia il suo processo di aggregazione e le formazioni oligomeriche “bucano” le membrane alterando la corretta omeostasi del calcio. Gli eventi neuronali successivi comprendono un eccessivo rilascio di neurotrasmettitore e conseguente depauperamento vescicolare, disfunzione mitocondriale, fallimento sinaptico e morte neuronale, che colpisce progressivamente tutte le aree cerebrali.
Pertanto, poiché la produzione di Aβ rappresenta il primo innesco dell’Alzheimer, i farmaci devono necessariamente essere rivolti a tale target al fine di impedirne la rapida aggregazione. Ed ecco perché la diagnosi precoce della malattia si incentra sulla possibilità di individuare questi precursori biologici.
Negli ultimi anni, sono stati introdotti nella pratica clinica relativa alla terapia dell’Alzheimer gli anticorpi monoclonali con l’obiettivo di bloccare alcune fasi critiche del processo di aggregazione che promuove la formazione degli oligomeri neurotossici. Tra questi, aducanumab si è inizialmente rivelato efficacie nell’inibire l’aggregazione, ma a causa di una scarsa rilevanza clinica, le ricerche condotte mediante l’utilizzo del farmaco vennero interrotte nel 2019. Più recentemente, il lecanemab ha mostrato effetti incoraggianti se utilizzato fin dall’esordio precoce della malattia. Tuttavia, a causa di alcuni eventi avversi gravi, tra cui emorragie cerebrali gravi, l’agenzia europea per i medicinali (EMA) non concesse l’autorizzazione all’immissione in commercio. In altre parole, l’uso di anticorpi monoclonali non è esente da pericolosi effetti collaterali e il loro utilizzo comporta elevati costi sanitari.
Tali considerazioni giustificano l’interesse verso molecole alternative in grado di opporsi all’aggregazione di Aβ. Tra queste, l’acido 4-(2-idrossietil)-1-piperazinpropansolfonico (EPPS) ha mostrato una efficacia significativa nel ridurre i deficit cognitivi ippocampali di modelli murini di Alzheimer. Tale molecola potrebbe essere una candidata ideale per il trattamento dell’Alzheimer in quanto, grazie alla capacità di bloccare l’aggregazione di Aβ, preserva la vitalità cellulare e le funzioni cognitive.
In alternativa, una nuova speranza per il trattamento dell’Alzheimer è stata recentemente fornita da ricerche basate sull’utilizzo della piccola molecola organica (S)-5-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenossi)etil)cicloesano-1,3-dione (NU-9), che sembrerebbe in grado di inibire la formazione degli oligomeri Aβ e la conseguente neuro-infiammazione e neuro-degenerazione.
Interessante, la molecola NU-9 è stata inizialmente sviluppata per prevenire l’aggregazione aberrante delle proteine SOD-1 o TDP-43, responsabili della patogenesi della sclerosi laterale amiotrofica (SLA), mostrando una straordinaria capacità nel ridurre gli aggregati proteici e migliorare la salute dei motoneuroni superiori. Questa proprietà multi-target della molecola NU-9 è il motivo del grande interesse che ha suscitato all’interno della comunità scientifica per la ricerca sull’Alzheimer. Infatti, gli esami post-mortem condotti sul cervello di pazienti con diagnosi di Alzheimer hanno rilevato che circa la metà di questi soggetti mostrava aggregati proteici misti, caratterizzati dalla presenza della proteina Aβ, dei grovigli Tau, della proteina TDP-43 e altre ancora. Pertanto, la capacità di NU-9 di contrastare l’aggregazione di specie proteiche diverse rappresenta un’occasione di studio unica per il trattamento non solo dell’Alzheimer, ma di tutte le neuro-degenerazioni che ne condividono le basi molecolari.
Nonostante i risultati incoraggianti pubblicati su riviste scientifiche prestigiose, le evidenze riguardanti gli effetti di EPPS e NU-9 sono ancora al livello preclinico, evidenziando la necessità di condurre trial clinici per valutarne l’efficacia e la sicurezza su popolazioni di pazienti con Alzheimer. Inoltre, sono necessari ulteriori studi volti a svelare il meccanismo d’azione attraverso cui tali molecole contrastano o riducono il carico di aggregati amiloidi nel sistema nervoso centrale, al fine di sviluppare una strategia farmacologica efficacie in grado di sconfiggerle. Il tema dell’identificazione precoce della malattia, è oggi considerato centrale proprio perché come detto i processi patologici iniziano molti anni prima dei sintomi clinici e perché le terapie emergenti mostrano un potenziale beneficio solo se somministrate nelle fasi iniziali. In questo contesto, l’identificazione di biomarcatori (β-amiloide e Tau) o lo sviluppo di specifici test diagnostici rappresentano una prospettiva concreta e attuale.
Marta è ancora seduta nella sua stanza, con lo sguardo assorto fuori dalla finestra.
Dei rumori provenienti dalla cucina la distraggono.
All’improvviso, un odore lieve e impercettibile la colpisce e un ricordo di una mattina qualunque, di una vita che una volta le apparteneva, riaffiora alla mente.
D’un tratto, Marta ricorda.
La sua malattia si chiama Alzheimer: la malattia della memoria!
Ancora non è guarita e presto, molto presto, Marta dimenticherà di nuovo.
Il terrore la immobilizza.
Resta seduta, incapace di muoversi, mentre guarda fuori dalla finestra.
I bambini giocano, le voci si mescolano all’aria, e il sole continua a splendere indifferente, mentre quel frammento di vita che l’aveva pervasa, piano piano, l’abbandona.
Prof. Roberto Bonanni
Docente a contratto di Fisiologia Umana (BIOS-06/A)
Corso di laurea di Medicina e Chirurgia